耶鲁大学的研究人员发现了一种治疗癌症的潜在新方法

耶鲁大学最近的一项研究表明，癌细胞中的额外染色体对于肿瘤的生长至关重要。 去除这些额外的染色体可以防止肿瘤形成。 研究人员表示，研究结果表明，选择性靶向额外染色体可能为治疗癌症提供新途径。

该研究最近发表在杂志上 科学。

人体细胞通常含有 23 对染色体； 额外的染色体是一种称为非整倍体的异常现象。

“例如，如果观察正常皮肤或正常肺组织，99.9% 的细胞都具有正确数量的染色体，”耶鲁大学医学院外科副教授、该研究的资深作者杰森·谢尔策 (Jason Sheltzer) 说。 “但 100 多年来我们就知道几乎所有癌症都是非整倍体。”

然而，目前尚不清楚额外的染色体在癌症中发挥什么作用，例如它们是否导致癌症或由癌症引起。

“很长一段时间以来，我们可以观察非整倍体，但无法操纵它。我们没有合适的工具，”耶鲁大学癌症中心的研究员谢尔策说，“但在这项研究中，我们使用了基因工程CRISPR技术开发了一种新方法，可以从癌细胞中去除整个染色体，这是一项重要的技术进步。 能够以这种方式操纵非整倍体染色体将有助于更好地了解它们的工作原理。

这项研究由前实验室成员、现任医学博士维什鲁特·吉里什 (Vishrut Girish) 共同领导。 约翰·霍普金斯大学医学院的学生阿萨德·拉卡尼 (Asad Lakhani) 现在是冷泉港实验室的博士后研究员。

研究人员利用他们新开发的方法（他们称之为“使用 CRISPR 靶向恢复非整倍体细胞”或 ReDACT）来瞄准黑色素瘤、胃癌和卵巢细胞系中的非整倍体。 具体来说，他们去除了 1 号染色体长片段（也称为“q 臂”）的异常第三个拷贝，该拷贝存在于多种类型的癌症中，与疾病进展相关，并发生在癌症发展的早期。

“当我们从这些癌细胞的基因组中去除非整倍性时，它损害了这些细胞的恶性潜力，并且它们失去了形成肿瘤的能力，”舍尔泽说。

基于这一发现，研究人员提出，癌细胞可能具有“非整倍体成瘾”——这个名称指的是之前的研究，该研究发现，消除致癌基因（可以将细胞转变为癌细胞）会破坏癌症的肿瘤形成能力。 这一发现催生了一种称为“癌基因成瘾”的癌症生长模型。

在研究 1q 染色体的额外拷贝如何促进癌症时，研究人员发现，当多个基因过多时，它们会刺激癌细胞的生长，因为它们是在三条染色体上编码的，而不是典型的两条染色体上。

某些基因的过度表达也让研究人员发现了一个可用于针对非整倍体癌症的漏洞。

先前的研究表明，编码在 1 号染色体上的基因被称为 UCK2，需要激活一些药物。 在这项新研究中，Schelzer 及其同事发现，由于 1 号染色体过度表达，具有额外 1 号染色体拷贝的细胞比只有两个拷贝的细胞对这些药物更敏感。 UCK2。

更重要的是，他们指出，这种敏感性意味着这些药物可以改变细胞发育方向，使其远离非整倍体，从而形成具有正常染色体数量的细胞群，从而降低癌变的可能性。 当研究人员创造出 20% 的非整倍体细胞和 80% 的正常细胞的混合物时，非整倍体细胞占据了主导地位：9 天后，它们占了混合物的 75%。 但当研究人员将 20% 的非整倍体混合物暴露于其中之一时…… UCK29 天后，药物依赖性非整倍体细胞仅占混合物的 4%。

“这告诉我们，非整倍体可以作为癌症的治疗靶点，”舍尔泽说。 “几乎所有癌症都是非整倍体，因此，如果你有某种方法选择性地靶向这些非整倍体细胞，从理论上讲，这可能是一种靶向癌症的好方法，而对正常的非癌组织几乎没有影响。”

在临床试验中测试这种方法之前，需要进行更多的研究。 但 Sheltzer 的目标是将这项工作转移到动物模型中，评估其他药物和其他非整倍体，并与制药公司合作将其推进临床试验。

“我们对临床转化非常感兴趣，”舍尔泽说。 “所以我们正在考虑如何在治疗方向上扩展我们的发现。”

参考文献：“人类癌症中对非整倍体的癌基因样成瘾”作者：Vishruth Girish、Asad A. Lakhani、Sarah L. Thompson、Christine M. Scaduto、Leanne M. Brown、Ryan A. Hagenson、Erin L. Sausville、Brianna E.门德尔松，普拉纳夫 K. 坎迪科巴，德文郡 A. Loco、莫奈乐远、Eric C. 斯蒂芬斯，索菲亚 N. 李，Clasky M，Schocken，Saron M. 阿卡洛、阿南德·瓦苏代万、查尔斯·周、芭芭拉·斯瓦沃斯卡、李文旭、琼·C·史密斯、艾莉森·M·泰勒、罗伯特·A. Martinsen、Yansheng Liu、Rubing Sun 和 Jason M. Sheltzer，2023 年 7 月 6 日，可在此处获取。 科学。
DOI：10.1126/science.adg4521