已发现导致自闭症的基因突变会过度刺激脑细胞

概括： 一个与自闭症相关的基因在不包含突变的神经元中过度兴奋脑细胞。

资源： 罗格斯大学

希望了解自闭症谱系障碍的潜在大脑机制的科学家发现，已知与该障碍相关的基因突变导致脑细胞过度刺激比没有突变的神经元大得多。

这项由罗格斯大学领导的为期七年的研究使用了科学工具箱中可用的一些最先进的方法，包括从干细胞中培养人脑细胞并将其移植到老鼠的大脑中。

科学家们说，这项工作说明了一种研究大脑疾病的新方法的潜力。

在期刊中描述这项研究， 分子精神病学，研究人员报告了基因中的 -R451C 突变 neurologen-3, 众所周知，它会导致人类自闭症——它被发现会触发植入小鼠大脑的人类脑细胞网络之间更高水平的连接。

在科学家的实验中测量到的这种过度兴奋表现为电活动的爆发，是没有尖峰时脑细胞水平的两倍多。

罗格斯大学罗伯特伍德约翰逊医学院新泽西儿童健康研究所神经科学和细胞生物学系助理教授、该研究的资深作者庞志平说。

“我们的研究揭示了这些特定细胞的功能获得，导致大脑神经元网络失衡，扰乱了正常的信息流。”

Pang 说，构成人脑的相互连接的细胞网络包含刺激电活动的专门“兴奋性”细胞，由减少电脉冲的“抑制性”脑细胞平衡。 科学家们发现，由电涌引起的巨大电活动爆发使老鼠的大脑摆脱了不稳定的状态。

自闭症谱系障碍是由大脑差异引起的发育障碍。 根据疾病控制和预防中心的估计，大约每 44 名儿童中就有 1 名被确诊患有这种疾病。

根据美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所的研究，研究表明自闭症可能是发育早期正常大脑发育中断的结果。 根据美国国立卫生研究院的说法，这些疾病可能是控制大脑发育和调节脑细胞相互交流方式的基因突变的结果。

“自闭症的许多潜在机制尚不清楚，这阻碍了有效治疗的发展，”庞说。 “使用人类干细胞产生的人类神经元作为模型系统，我们想了解特定突变如何以及为何导致人类自闭症。”

研究人员利用 CRISPR 技术改变人类干细胞的遗传物质，以创建包含他们想要研究的突变的细胞系，然后衍生出携带该突变的人类神经元。 CRISPR全称regularly alternating short palindromic repeat，是一种独特的基因编辑技术。

在这项研究中，将产生的人类神经元（一半带有突变，一半没有突变）移植到老鼠的大脑中。 从那里，研究人员使用电生理学测量和比较特定神经元的电活动，电生理学是研究生物细胞电特性的生理学分支。 电压或电流的变化可以在不同的尺度上测量，这取决于研究对象的维度。

“我们的研究结果表明，NLGN3 R451C 突变显着影响人类神经元中的兴奋性突触传递，引起可能与精神障碍相关的整体网络特性的变化，”Pang 说。 “我们认为这是该领域非常重要的信息。”

庞说，他希望为进行这项实验而开发的许多技术将用于未来对其他脑部疾病（如精神分裂症）基础的科学研究。

“这项研究强调了使用人类神经元作为模型系统来研究精神障碍和开发新疗法的潜力，”他说。

参与这项研究的其他罗格斯大学科学家包括 Pang 实验室的博士后研究员 Lu Wang，以及 Robert Wood Johnson 医学院医学博士生的 Vincent Mirabella 医学博士和医学博士。 助理教授David Comoletti、博士后Matteo Bernabucci、博士生Xiao Su和研究生Ishnur Singh，均来自新泽西州罗格斯儿童健康研究所； Ronald Hart教授、助理教授Peng Jiang和Kelvin Kwan以及博士后研究员Ranji Shaw和Azadeh Jadali均来自罗格斯大学文理学院细胞生物学和神经科学系。

2013 年诺贝尔奖获得者、斯坦福大学分子与细胞生理学系教授 Thomas C. Sudhoff 和中国长沙中南大学的科学家对这项研究做出了贡献； 纽约州锡拉丘兹的纽约州立大学上州医疗中心； 位于马萨诸塞州阿默斯特的马萨诸塞大学； 中国陕西陕西师范大学； 和新西兰惠灵顿维多利亚大学。

也可以看看

关于这个 ASD 和遗传学研究新闻

作者： 帕蒂·泽伦斯基
资源： 罗格斯大学
接触： Patty Zelensky – 罗格斯大学
图片： 该图像属于公共领域

原始搜索： 封闭访问。
“对人类神经元中与自闭症相关的 neuroligin-3 R451C 突变的分析揭示了功能获得的突触机制。庞志平等人。 分子精神病学

概括

对人类神经元中与自闭症相关的 neuroligin-3 R451C 突变的分析揭示了功能获得的突触机制。

几个突触基因的突变与自闭症谱系障碍 (ASD) 相关，表明突触功能障碍是 ASD 发病机制的主要驱动因素。 在这些突变中，R451C 替代发生在 NLGN3 编码突触后粘附分子 Neuroligin-3 的基因值得注意，因为它是第一个发现的与 ASD 相关的突变。

在相应的老鼠 Nlgn3 R451C 敲入突变概括了 ASD 患者的社会互动缺陷并产生突触异常，但影响 NLGN3 R451C 突变尚未在人类神经元上进行过研究。

在这里，我们用 NLGN3 R451C f NLGN3 无效突变。 值得注意的是，分析 NLGN3 R451C 突变神经元显示 R451C 突变减少 NLGN3 蛋白质水平但增强了兴奋性突触的强度而不影响抑制性突触； 同时 NLGN3 敲低的神经元显示兴奋性突触力降低。

此外，NLGN3 R451C 的过表达概括了人类神经元中的突触强化。 值得注意的是，通过将人类神经元移植到小鼠前脑，在体内证实了兴奋性传递的增加。

使用具有共兴奋和抑制细胞激发的单细胞 RNA-seq 实验 NLGN3 R451C-神经元突变体，我们在相对成熟的人类神经元中鉴定了与突触基因表达网络相对应的差异表达基因。 此外，表观遗传本体论和富集分析揭示了与自闭症和其他精神障碍相关的趋同遗传网络。

我们的研究结果表明 NLGN3 R451C 突变诱导增强的兴奋性突触传递功能获得，这可能有助于自闭症谱系障碍的病理生理学。