这种蛋白质可能是逆转大脑衰老时钟的关键

西奈山的研究人员发现了 TIMP2 蛋白如何影响海马体，海马体是对记忆和学习至关重要的大脑区域。 研究小组在突变小鼠模型中使用先进技术，发现 TIMP2 水平降低会导致可塑性和记忆功能下降。

研究人员揭示了 TIMP2 蛋白如何调节大脑可塑性，尤其是海马体的可塑性，为治疗与年龄相关的疾病（例如……）提供了新的见解。 阿尔茨海默氏病 通过靶向大脑的细胞外基质。

西奈山的科学家们揭示了一种关键蛋白质的机制，该蛋白质调节海马体的可塑性和功能，海马体是参与记忆和学习的关键大脑区域，在小鼠中，海马体的可塑性和功能会随着年龄的增长而衰退。

该团队的研究结果发表在 分子精神病学它可以为更好地理解这种被称为金属蛋白酶组织抑制剂 2 (TIMP2) 的蛋白质如何靶向治疗阿尔茨海默病等与年龄相关的疾病，帮助恢复大脑中受损的分子过程铺平道路。

了解衰老和神经系统疾病

众所周知，衰老是许多神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）的主要危险因素。 西奈山大学研究人员和其他人之前的工作发现，年轻血液中富含的蛋白质（包括 TIMP2）可以通过影响海马体中与记忆相关的神经过程的可塑性（或灵活性）来恢复老年动物的大脑功能。 尽管有这一重要发现，但人们对 TIMP2 如何在分子水平上调节海马可塑性的生物学知之甚少。

TIMP2 缺陷 KO 小鼠（左列）大脑中细胞外基质含量的积累会导致可塑性过程受损，包括成年神经元的迁移（右列）。 图片来源：西奈山卫生系统

深入了解TIMP2的分子机制

“在我们最新的研究中，我们详细介绍了涉及这种蛋白质的分子联系，该蛋白质将可塑性过程（包括成年期新神经元的生成）与海马微环境的结构性质（或我们所说的细胞外基质）联系起来，”约瑟夫说。 Castellano 博士，西奈山伊坎医学院神经科学和神经生物学助理教授，也是本文的高级作者。 “TIMP2 通过细胞外基质的成分改变微环境的可塑性来控制这些过程。研究调节细胞外基质的途径对于设计受可塑性影响的疾病的新疗法可能很重要。”

创新的研究方法和成果

在他们的工作中，研究小组使用了一种突变小鼠模型，该模型模拟了已知随着衰老而发生的血液和海马体中 TIMP2 水平的丧失。 该团队还创建了一个模型，允许研究人员专门针对并删除海马神经元表达的 TIMP2 池。 这些模型结合 核糖核酸 测序、共焦成像、超分辨率显微镜和行为研究已经允许对 TIMP2 可塑性调节进行详细的分子检查。

研究人员，包括第一作者、Castellano 博士小组的博士后研究员 Ana Catarina Ferreira 博士，了解到 TIMP2 的缺失会导致海马体细胞外基质成分的积累，这种情况伴随着可塑性过程的减少而发生，包括在那一代人中。 成年神经元、突触完整性和记忆。 细胞外基质是由许多分子成分组成的网络，构成细胞周围和细胞间的结构微环境。

影响和未来的研究方向

Castellano 博士指出：“我们通过一种酶直接靶向这种表型，将一种酶传递到海马体，影响细胞外基质，并发现通常在低 TIMP2 控制下受损的可塑性过程现在得到了恢复。” “这一发现对于从根本上理解如何在涉及记忆的大脑区域的结构水平上调节可塑性具有重要意义。”

总体而言，结果表明，调节细胞外基质的靶向过程可能是设计改善大脑可塑性的方法的重要方向。 Castellano 博士的实验室专注于表征有可能逆转大脑衰老特征的因素，计划探索 TIMP2 之外调节细胞外基质的分子，并对这项研究在缓解大脑衰老方面的前景持乐观态度。 与衰老相关的多种疾病。

参考文献：“神经 TIMP2 调节海马依赖性可塑性和细胞外基质复杂性”，作者：Ana Catarina Ferreira、Brittany M. 塔蒂亚娜·卡里耶娃 / 蒂姆·阿菲尔德 / 米雷娜·瓦尔盖斯 / 帕特里克·R. 赫夫，约瑟夫·M. 卡斯特拉诺，2023 年 11 月 2 日， 分子精神病学。
号码：10.1038/s41380-023-02296-5

该研究得到了以下机构的资助： 美国国立卫生研究院，国家老龄化研究所（R01AG061382、RF1AG072300、T32AG049688）。