分子之谜得到解答——哈佛大学的科学家发现了一种以前未知的细胞分解蛋白质的方法

这种机制可以分解支持大脑和免疫功能的短寿命蛋白质

短寿命蛋白质控制细胞中的基因表达，并发挥从帮助大脑通讯到增强人体免疫反应等关键作用。 这些蛋白质起源于细胞核，在发挥作用后迅速降解。

几十年来，这些必需蛋白质的分解及其从细胞中去除的机制对于研究人员来说仍然是个谜，直到现在。

在一项跨部门合作中，哈佛医学院的研究人员发现了一种名为髓质蛋白的蛋白质，它在几种短寿命核蛋白的降解中发挥着关键作用。 研究表明，髓质通过直接抓住蛋白质并将其拖入称为蛋白酶体的细胞废物处理系统中来实现这一点，并在那里将其破坏。

研究结果最近发表在期刊上 科学。

“这些寿命特别短的蛋白质已经为人所知 40 多年了，但没有人确定它们实际上是如何降解的，”该研究的共同主要作者、英国医学科学院神经生物学研究员 ShenGuo 说。

由于该过程分解的蛋白质调节具有与大脑、免疫系统和发育相关的重要功能的基因，因此科学家最终可能能够将该过程作为控制蛋白质水平的一种方法，以改变这些功能并纠正任何故障。

“我们发现的机制非常简单且非常优雅，”共同主要作者、英国皇家医学院遗传学博士生克里斯托弗·纳尔多尼 (Christopher Nardoni) 补充道。 “这是一项基础性的科学发现，但对未来有很多影响。”

分子谜题

众所周知，细胞可以通过将蛋白质与一种称为泛素的小分子结合来分解蛋白质。 该标签告诉蛋白酶体不再需要这些蛋白质，并破坏它们。 关于这一过程的许多开创性研究都是由已故英国皇家医学院的弗雷德·戈德堡完成的。

然而，有时蛋白酶体在没有泛素标签的帮助下分解蛋白质，导致研究人员怀疑另一种不依赖于泛素的蛋白水解机制。

“科学文献中有零散的证据表明蛋白酶体可以以某种方式直接降解未标记的蛋白质，但没有人知道这是如何发生的，”纳尔多尼说。

一组似乎被另一种机制降解的蛋白质是刺激诱导的转录因子：响应细胞刺激而快速合成的蛋白质，这些刺激进入细胞核打开基因，然后被迅速破坏。

“最初让我震惊的是，这些蛋白质非常不稳定，半衰期很短——一旦产生，它们就会发挥作用，然后很快就会降解，”乔说。

这些转录因子支持体内一系列重要的生物过程，但即使经过数十年的研究，“它们的转换机制在很大程度上仍然未知，”英国皇家海军布拉瓦尼克研究所和哈佛大学的内森·马奇·波西神经生物学教授迈克尔·格林伯格说大学.. 本文的共同作者是英国皇家医学院和布莱根妇女医院的格雷戈尔·孟德尔遗传学和医学教授 Stephen Eledge。

从少数到数百个

为了研究这一机制，研究小组从两个熟悉的转录因子开始：Fos（其在学习和记忆中的作用已在格林伯格实验室进行了广泛研究）和 EGR1（参与细胞分裂和存活）。 利用 Elledge 实验室开发的尖端蛋白质组学和遗传分析，研究人员将髓质作为一种有助于分解转录因子的蛋白质。 后续实验表明，除了Fos和EGR1之外，髓质还可能参与降解细胞核中数百种其他转录因子。

顾和纳尔多内记得对他们的发现感到震惊和怀疑。 为了证实他们的发现，他们决定需要确切地了解 medline 如何靶向并降解许多不同的蛋白质。

“一旦我们鉴定出所有这些蛋白质，就会出现许多关于延髓烯质机制实际上如何运作的诱人问题，”纳尔多尼说。

在一个人的帮助下 机器学习 利用一种名为 AlphaFold 的预测蛋白质结构的工具以及一系列实验室实验的结果，该团队能够阐明该机制的细节。 他们证明髓质有一个“捕获域”——蛋白质的一个区域，可以捕获其他蛋白质并将它们直接输送到蛋白酶体，在那里它们被分解。 该捕获域由两个独立的链接区域组成 氨基酸 （想象一下绳子上的手套）捕获蛋白质的相对非结构化区域，使髓质蛋白能够捕获许多不同类型的蛋白质。

值得注意的是 Fos 等蛋白质，它们负责开启基因，触发大脑中的神经元连接并重新连接以响应刺激。 IRF4 等其他蛋白质通过确保细胞能够形成功能性 B 细胞和 T 细胞来激活支持免疫系统的基因。

“这项研究最令人兴奋的方面是，我们现在了解了一种独立于降解蛋白质的泛素化的新通用机制，”Elledge 说。

诱人的翻译潜力

短期内，研究人员希望更深入地研究他们发现的机制。 他们计划进行结构研究，以更好地了解蛋白质如何被捕获和降解的细节。 他们还培育了缺乏亚麻酸的小鼠，以了解该蛋白质在不同细胞和发育阶段的作用。

科学家们表示，他们的发现具有诱人的转化潜力。 它可能提供一条途径，研究人员可以利用它来控制转录因子的水平，从而调节基因表达，进而调节体内的相关过程。

格林伯格说：“蛋白质降解是一个关键过程，其失调是许多紊乱和疾病的根源，”包括一些神经精神疾病以及某些类型的癌症。

例如，当细胞含有过多或过少的转录因子（如 Fos）时，可能会出现学习和记忆问题。 在多发性骨髓瘤中，癌细胞会对免疫蛋白 IRF4 上瘾，因此它的存在会加剧疾病。 研究人员特别感兴趣的是确定哪些疾病可能是开发通过曼陀林蛋白酶体途径发挥作用的疗法的良好候选者。

“我们正在积极探索的一个领域是如何调整机制的特异性，使其能够特异性地分析感兴趣的蛋白质，”顾说。

参考文献：“梅杜林蛋白酶体途径捕获蛋白质以进行不依赖于泛素的降解”，作者：Shen Guo、Christopher Nardoni、Nolan Kamitaki、Uyo Mao、Stephen J. Eledge 和 Michael E. 格林伯格，2023 年 8 月 25 日，可在此处获取。 科学。
doi：10.1126/science.adh5021

资金由达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会的国家麻将联盟奖学金、国家科学基金会研究生研究奖学金和 美国国立卫生研究院 （T32 HG002295；R01 NS115965；AG11085）。