科学家发现导致中年肥胖的隐藏生物学原因

名古屋大学的研究人员及其日本同事发现，中年肥胖是由于下丘脑神经元形状与年龄相关的变化所致，下丘脑是负责调节新陈代谢和食欲的大脑区域。

一种名为黑皮质素 4 受体 (MC4R) 的蛋白质可以检测过度喂养并调节新陈代谢和食欲以预防肥胖。 根据他们对小鼠的研究，MC4R 集中在从两组下丘脑神经元延伸出来的初级纤毛（天线样结构）中。 研究还表明，初级纤毛随着年龄的增长而变短，导致 MC4R 相应减少，从而导致体重增加。

“我们相信人类也存在类似的机制，”该大学的 Kazuhiro Nakamura 教授说。 名古屋大学 医学研究生院，该研究的主要作者。 “我们希望我们的发现能够为肥胖症提供基本的治疗方法。” 研究人员在期刊上发表了研究结果 细胞代谢。

体重增加背后的机制

随着年龄的增长，我们变得更容易体重增加和肥胖。 肥胖的人更容易患糖尿病、高血脂和其他慢性疾病。 此前的研究表明，中年体重增加是由于衰老导致全身代谢下降造成的，但其机制尚不清楚。

名古屋大学医学研究生院的研究小组与大阪大学、东京大学和名古屋大学环境医学研究所的研究人员合作，进行了一项针对 MC4R 的研究。

大脑下丘脑中 MC4R+ 初级纤毛的缩短会导致中年肥胖。 图片来源：中村一宏

MC4R 响应黑皮质素发出的暴饮暴食信号，刺激新陈代谢并抑制食物摄入。 首先，研究小组使用专门开发的使 MC4R 可见的抗体检查了 MC4R 在小鼠大脑中的分布。 他们发现 MC4R 只存在于特定下丘脑神经元群的初级纤毛中。

研究小组接下来研究了含有 MC4R 的初级纤毛的长度（MC4R⁺ 纤毛）存在于 9 周大（年轻）小鼠和 6 个月大（中年）小鼠的大脑中。 研究小组发现MC4R⁺ 中年小鼠的纤毛比年轻小鼠的纤毛短得多。 因此，中年小鼠的新陈代谢和脂肪燃烧能力远低于年轻小鼠。

营养影响和瘦素抵抗

该团队随后分析了 MC4R⁺ 不同营养条​​件下小鼠的纤毛。 结果表明MC4R⁺ 正常饮食的小鼠的纤毛随着年龄的增长而逐渐缩短。 另一方面，MC4R⁺ 高脂肪饮食的老鼠的纤毛缩短得更快，而限制饮食的老鼠的纤毛缩短的速度较慢。

有趣的是，该团队还发现 MC4R⁺ 随着年龄的增长而消失的纤毛在饮食限制不到两个月的小鼠中再生了。

在研究中，研究小组还利用基因技术来制造MC4R⁺ 年轻小鼠的纤毛较短。 这些小鼠的食物摄入量增加，新陈代谢降低，导致体重增加。

研究小组还向 MC4R 被人为缩短的小鼠大脑注射了一种名为瘦素的激素。⁺ 纤毛。 瘦素被认为有助于减少食物摄入量。 但令人惊讶的是，他们的食欲并没有下降，这表明瘦素不能发挥抗肥胖作用。

该研究的第一作者 Manami Oya 博士解释说：“这种被称为瘦素抵抗的现象也经常在肥胖患者中观察到。这是治疗肥胖的一个障碍，但长期以来其原因尚不清楚。”

“在肥胖患者中，脂肪组织会分泌大量瘦素，导致黑皮质素的慢性作用。我们的研究表明，这可能会促进与年龄相关的 MC4R 缩短。”⁺ 纤毛并使动物陷入螺旋式下降，黑皮质素变得无效，增加肥胖的风险。

研究得出结论，缩短的 MC4R 与年龄有关⁺ 纤毛导致小鼠中年肥胖和瘦素抵抗。 研究人员已经证明，饮食限制是预防和治疗超重和肥胖的一种方法。 中村教授表示：“适度的饮食习惯可以维持MC4R⁺ 纤毛足够长，即使随着年龄的增长，大脑的抗肥胖系统也能保持良好状态。

参考文献：“年龄相关纤毛病：黑色皮质素 4 受体原发性神经纤毛的肥胖缩短”，作者：Manami Oya、Yoshiki Miyasaka、Yoshiko Nakamura、Miyako Tanaka、Takayoshi Suganami、Tomogi Mashimo 和 Kazuhiro Nakamura，2024 年 3 月 6 日， 细胞代谢。
doi：10.1016/j.cmet.2024.02.010